“青蒿素抗藥性”如何應(yīng)對(duì)？屠呦呦等提出合理方案

圖為屠呦呦研究員（左）與王繼剛研究員進(jìn)行交流。中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所供圖

本報(bào)北京4月28日電（記者田雅婷）據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，每?jī)煞昼娋陀幸粋€(gè)人死于瘧疾，目前瘧疾仍是世界上最主要的致死原因之一。2019年4月25日是第12個(gè)世界瘧疾日，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院青蒿素研究中心和中藥研究所的科學(xué)家們，在國(guó)際權(quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》提出了“青蒿素抗藥性”的合理應(yīng)對(duì)方案。中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院青蒿素研究中心和中藥研究所特聘專(zhuān)家王繼剛研究員作為主筆，同中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院青蒿素研究中心主任屠呦呦等五位專(zhuān)家攜手，基于青蒿素藥物機(jī)理、現(xiàn)有的治療方案、耐藥性的特殊情況和原因以及藥物價(jià)格等諸多因素，從全局出發(fā)，提出了切實(shí)可行的應(yīng)對(duì)“青蒿素抗藥性”的合理方案。

青蒿最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，在《肘后備急方》中明確了對(duì)瘧疾的治療作用，自古以來(lái)便被我國(guó)先民應(yīng)用于瘧疾治療。20世紀(jì)70年代，中國(guó)中醫(yī)研究院中藥研究所屠呦呦研究員及其研究團(tuán)隊(duì)從古籍所記“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”中得到啟發(fā)，成功發(fā)現(xiàn)青蒿素。自此，青蒿素作為一線的抗瘧藥物，成功治愈了無(wú)數(shù)的瘧疾患者。這是我國(guó)傳統(tǒng)中藥和老一輩的科研工作者對(duì)全人類(lèi)作出的偉大貢獻(xiàn)。但令人擔(dān)憂的是，目前瘧疾疫區(qū)已經(jīng)出現(xiàn)了青蒿素耐藥跡象。青蒿素抗藥性的問(wèn)題是大湄公河次區(qū)域及非洲部分地區(qū)所面臨的公共衛(wèi)生難題，屠呦呦研究員對(duì)此特別關(guān)心，曾在諾貝爾獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)演講中強(qiáng)調(diào)相關(guān)研究的重要性和急迫性。

需要強(qiáng)調(diào)的是，要正確認(rèn)識(shí)“青蒿素抗藥性”現(xiàn)象，就必須先了解青蒿素的作用機(jī)理。與一般藥物不同，青蒿素需要被激活才能發(fā)揮作用。研究表明，紅細(xì)胞中的血紅素是青蒿素高效且特異的激活劑。當(dāng)瘧原蟲(chóng)在人體內(nèi)大量破壞紅細(xì)胞時(shí)，會(huì)釋放出極高濃度的血紅素，這樣在瘧原蟲(chóng)代謝旺盛的地點(diǎn)青蒿素就會(huì)被激活，并與瘧原蟲(chóng)體內(nèi)數(shù)以百計(jì)的蛋白結(jié)合，致使其失去活性，進(jìn)而殺死瘧原蟲(chóng)。與此相對(duì)應(yīng)的是，正常紅細(xì)胞中的血紅素由于被牢牢地結(jié)合在血紅蛋白中而無(wú)法激活青蒿素。因此，青蒿素對(duì)于正常細(xì)胞的毒副作用非常小。也就是說(shuō)，瘧原蟲(chóng)噬血的本性，使其不可避免地成為青蒿素攻擊的目標(biāo)。這樣的模式，使瘧原蟲(chóng)通過(guò)突變個(gè)別靶蛋白產(chǎn)生抗藥性變得非常困難，這也是青蒿素在廣泛使用多年后并未出現(xiàn)完全抗藥性的原因。但需要指出的是，青蒿素在人體內(nèi)半衰期短，僅為1～2小時(shí)，而臨床上推薦采用的青蒿素聯(lián)用療法療程只有3天，因此青蒿素真正高效的殺蟲(chóng)窗口只有有限的4～8小時(shí)。現(xiàn)有的耐藥蟲(chóng)株則充分利用青蒿素半衰期短的特性，可能通過(guò)降低青蒿素激活程度來(lái)減輕藥物壓力，一是改變生活周期，進(jìn)一步縮短敏感殺蟲(chóng)期（滋養(yǎng)體時(shí)期）；二是暫時(shí)進(jìn)入類(lèi)休眠狀態(tài)，減緩代謝速率、血紅蛋白降解速度及血紅素的釋放。一旦耐藥蟲(chóng)株進(jìn)入滋養(yǎng)體時(shí)期，就能夠被青蒿素快速高效地殺滅。這就解釋了為什么3天的青蒿素聯(lián)用療法對(duì)耐藥蟲(chóng)株療效不佳，一旦延長(zhǎng)用藥時(shí)間，瘧疾患者還是能夠被治愈的。除此之外，現(xiàn)有的“青蒿素抗藥性”現(xiàn)象，在不少情況下，其實(shí)是青蒿素聯(lián)用療法中的輔助藥物發(fā)生了抗藥性。針對(duì)這種情況，更換聯(lián)用療法中的輔助藥物，就會(huì)取得立竿見(jiàn)影的效果。屠呦呦團(tuán)隊(duì)認(rèn)為通過(guò)簡(jiǎn)單的調(diào)整現(xiàn)有治療方案，比如特異性地替換青蒿素聯(lián)合療法中的輔助藥物或適當(dāng)延長(zhǎng)用藥時(shí)間，就能夠有效地解決現(xiàn)有的“青蒿素抗藥性”問(wèn)題。

文章還討論了一個(gè)常常被研究人員忽略的問(wèn)題，即抗瘧藥物的價(jià)格。任何好的藥物，如果不能被所需要的人服用，就失去了藥物本身的價(jià)值。青蒿素成本低廉，一個(gè)療程僅需幾美元。而瘧疾疫區(qū)主要集中在發(fā)展中國(guó)家及非洲地區(qū)，因而，開(kāi)發(fā)高效廉價(jià)藥物，是有效遏制瘧疾擴(kuò)散和根除瘧疾的關(guān)鍵?？v觀現(xiàn)有的全新抗瘧藥物研發(fā)，還未有任何潛在的藥物能夠像青蒿素那樣高效和安全。即使有新藥開(kāi)發(fā)成功，藥物開(kāi)發(fā)成本會(huì)不可避免地反映在藥價(jià)上，這些藥物是否能真正服務(wù)到需要它們的人群，也有諸多困難需要克服。可見(jiàn)，用好青蒿素仍然是人類(lèi)目前治愈瘧疾的必需選擇，在臨床中優(yōu)化用藥方案，是完全有希望克服現(xiàn)有的“青蒿素抗藥性”現(xiàn)象。