原標(biāo)題：最新新冠潛伏期研究：比此前預(yù)估更長，約一成患者14天以上

當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月10日，醫(yī)學(xué)預(yù)印本平臺(tái)medRxiv發(fā)表了北京大學(xué)團(tuán)隊(duì)與美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)合作的關(guān)于新型冠狀病毒疾病(COVID-19)潛伏期的新研究，題為“Estimation of incubation period distribution of COVID-19 using disease onset forward time: a novel cross-sectional and forward follow-up study”。研究團(tuán)隊(duì)指出，運(yùn)用概率學(xué)中知名的更新理論(renewal theory)進(jìn)行估計(jì)，發(fā)現(xiàn)新冠疾病的潛伏期可能比已知的更長，大約10%的患者潛伏期長于14天。

該文章的作者團(tuán)隊(duì)來自北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院、北京國際數(shù)學(xué)研究中心、中國疾病預(yù)防控制中心(CDC)、美國國立衛(wèi)生研究院下屬的國家過敏癥和傳染病研究所(NIAID)等，通訊作者是北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)系主任、北京大學(xué)講席教授周曉華。

作者們表示，盡管已經(jīng)有很多相關(guān)研究，但我們對(duì)新冠病毒流行病學(xué)上最重要的臨床特征之一：潛伏期的分布尚不清楚。在這項(xiàng)研究中，作者們提出了一種新的低成本、更準(zhǔn)確的方法來估計(jì)潛伏期分布，收集了1211例患者信息，是已知關(guān)于新冠疾病潛伏期研究中樣本量最大的。

作者們發(fā)現(xiàn)，新冠疾病潛伏期的估計(jì)中位時(shí)間為8.13天，平均時(shí)間為8.62天。將潛伏期時(shí)間從短到長排列并用百分比表示的話，則第90個(gè)百分點(diǎn)是14.65天，這也意味著大約10%的COVID-19患者直到感染后14天才會(huì)出現(xiàn)癥狀。此外，值得注意的是，第99個(gè)百分點(diǎn)是20.59天。

團(tuán)隊(duì)指出，與其他研究的結(jié)果相比，本研究估計(jì)的潛伏期更長。同時(shí)，作者們認(rèn)為還需要對(duì)潛伏期分布進(jìn)行進(jìn)一步研究，以直接估計(jì)潛伏期較長的患者所占的比例。

一般而言，傳染病的潛伏期是指從患者感染到出現(xiàn)最初癥狀之間的時(shí)間。對(duì)潛伏期的準(zhǔn)確了解將有助于為疾病控制提供最佳的隔離期長度，并且在研究疾病傳播和發(fā)展機(jī)制方面發(fā)揮作用。

研究團(tuán)隊(duì)通過搜索公開數(shù)據(jù)，確定了在離開武漢時(shí)無癥狀的個(gè)體，然后對(duì)其進(jìn)行跟蹤直至他們出現(xiàn)癥狀。通過橫斷面研究(cross-sectional study)與前瞻性隨訪研究(forward follow-up study)，團(tuán)隊(duì)將患者從離開武漢到癥狀發(fā)作之間的時(shí)間視為正向復(fù)發(fā)時(shí)間，將病毒潛伏期視為一個(gè)更新過程(renewal process)。

在溫和的假設(shè)下，團(tuán)隊(duì)可以將所選前移時(shí)間的觀察結(jié)果用于一致地估計(jì)潛伏期分布的參數(shù)。這種方法能夠減少回憶偏倚(recall bias，即患者在回憶過去的暴露史或既往史時(shí)，因研究對(duì)象的記憶失真或回憶不完整，使其準(zhǔn)確性或完整性與真實(shí)情況間存在的系統(tǒng)誤差)，同時(shí)利用大量且容易獲得的正向時(shí)間數(shù)據(jù)(forward time data)樣本量來提高估計(jì)的準(zhǔn)確性。

值得注意的是，在此前對(duì)于新冠疾病潛伏期的研究中，大多存在回憶偏倚或樣本量較小等問題。此前一項(xiàng)針對(duì)425名確診患者的研究中，只有10人能夠確認(rèn)準(zhǔn)確的暴露時(shí)間，在這10人的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上估計(jì)出的潛伏期平均數(shù)為5.2天；另外一項(xiàng)基于291位患者的確切暴露日期(截至2020年1月29日)的研究指出，他們的中位潛伏期約為4.0天。

研究設(shè)計(jì)與假設(shè)

研究人員注意到，有大量病例無癥狀地離開了武漢(COVID-19的暴發(fā)中心)并在武漢以外地區(qū)出現(xiàn)癥狀。假設(shè)這些病例在離開武漢之前已被感染，則離開武漢的時(shí)間與癥狀發(fā)作之間的時(shí)間差就是對(duì)他們潛伏期的截尾觀察(censored observations)。

作者們使用更新過程的語言，將從病原體感染開始的疾病發(fā)展視為隨機(jī)過程，并按時(shí)間順序設(shè)定特定時(shí)間點(diǎn)。在本研究中，特定時(shí)間點(diǎn)是指患者從武漢出發(fā)的時(shí)間。

對(duì)于每個(gè)流行病例，從感染到癥狀發(fā)作的整個(gè)過程都可以視為更新過程。后向復(fù)發(fā)時(shí)間(backward recurrence time)為從患者感染到離開武漢之間的時(shí)間，正向復(fù)發(fā)時(shí)間是指患者離開武漢與癥狀發(fā)作之間的時(shí)間。

顯然，正向時(shí)間是可以觀察到的，并且相應(yīng)的觀察結(jié)果具有良好的準(zhǔn)確性，而后向時(shí)間由于回憶偏倚，相應(yīng)的觀察結(jié)果具有較大的不確定性。

對(duì)于每個(gè)受感染的個(gè)體，后向時(shí)間和正向時(shí)間未必相同。但是，當(dāng)更新過程達(dá)到其平衡(equilibrium)狀態(tài)時(shí)，它變得可逆，因此，在平衡時(shí)，如果時(shí)間段相反，則可以將后向時(shí)間視為正向時(shí)間。

為了使用更新過程正確地模擬潛伏期，研究人員建立了兩個(gè)重要假設(shè)：一是更新過程已達(dá)到平衡狀態(tài)；二是分析中包含的病例都是在武漢感染，并在武漢以外地區(qū)出現(xiàn)癥狀。

對(duì)于第一個(gè)假設(shè)，研究人員認(rèn)為，在2020年1月19日至1月23日之間，武漢及附近社區(qū)有1100萬以上居民，并且每天進(jìn)出武漢的客流量1月23日之前突破了百萬。因此，在客流量足夠大且病毒持續(xù)傳播的情況下，更新過程將達(dá)到平衡狀態(tài)。

為確保隨訪時(shí)間足夠長，研究人員排除了1月23日之后離開武漢的所有病例，因此平均隨訪時(shí)間為25天(從病例離開武漢至2月15日，即研究結(jié)束)。根據(jù)對(duì)COVID-19潛伏期的各種研究，研究人員認(rèn)為25天的隨訪期應(yīng)該足夠長。

對(duì)于第二個(gè)假設(shè)，研究人員排除了在離開武漢前已出現(xiàn)癥狀的病例，并排除了在1月19日之前離開武漢的病例。之所以使用這一日期，是因?yàn)槟侵爸袊娚形匆庾R(shí)到這種流行病的嚴(yán)重性，但從1月19日開始，中國疾病預(yù)防控制中心開始向所有省份發(fā)放測(cè)試試劑，開始報(bào)告湖北省以外的確診病例，公眾廣泛注意到了COVID-19的嚴(yán)重性，并采取了各種嚴(yán)格的控制措施以最大程度地減少人與人之間的傳播。因此，2020年1月19日之后離開武漢的確診病例不太可能在武漢以外地區(qū)被感染。

新冠疾病潛伏期更長的證據(jù)

研究發(fā)現(xiàn)，從病例離開武漢到癥狀發(fā)作的平均時(shí)間為5.44天，樣本中位數(shù)為5天，最長為21天。

與此前發(fā)表的研究結(jié)果相比，此次研究中估計(jì)的潛伏期明顯更長。研究人員認(rèn)為，以下是一些可能支持新冠病毒疾病具有長期潛伏期的證據(jù)：

一是在此前基于291位患者的確切暴露日期(截至2020年1月29日)、國家衛(wèi)健委高級(jí)別專家組組長、中國工程院院士鐘南山團(tuán)隊(duì)等進(jìn)行的研究“中國2019新型冠狀病毒疾病的臨床特征”中，得出的中位潛伏期為4天(四分位距，2-7)，第一四分位數(shù)為2天，第三四分位數(shù)為7天。

研究人員通過將常用的威布爾分布(Weibull distribution)擬合到上述四分位數(shù)，結(jié)果表明估計(jì)的位于90%、95%和99%的百分位潛伏期分別為10.54、13.04和18.45天，這表明某些患者的潛伏期可能更長。

值得一提的是，鐘南山團(tuán)隊(duì)研究還發(fā)現(xiàn)，重度、非重度組新冠患者各有一例患者的潛伏期長達(dá)24天。

不過，該論文的并列第一作者關(guān)偉杰、梁文華、何建行教授和鐘南山教授在解讀時(shí)著重提到，仔細(xì)查閱整個(gè)人群的潛伏期分布規(guī)律，發(fā)現(xiàn)潛伏期大于14天的共13例(12.7%)，而潛伏期大于18天的僅有8例(7.3%)。他們認(rèn)為，單純根據(jù)最小、最大值評(píng)估人群的潛伏期容易引起誤讀。

二是四川省宜賓市在2月11日就通報(bào)了一位超長潛伏期新冠肺炎患者的確診情況。該病例從1月23號(hào)從武漢返鄉(xiāng)到2月9日在家進(jìn)行自我隔離，2月8日該患者出現(xiàn)輕微咳嗽有痰癥狀，返鄉(xiāng)20天后確診。

在文章最后，研究者們表示，該研究假設(shè)隊(duì)列中的所有個(gè)體都是在武漢或在從武漢前往目的地的途中被感染的，如違反這種假設(shè)，會(huì)導(dǎo)致研究對(duì)潛伏期的高估。

研究也提到了他們的一些局限性。盡管研究人員精心選擇了研究樣本，但樣本中的病例仍存在在武漢以外地區(qū)被感染的可能性，例如，病例離開武漢時(shí)，同行的家人可能沒有受到感染，但離開武漢后卻被其家人或外部接觸者感染。

此外，研究所選樣本中的個(gè)體是在疫情暴發(fā)初期被感染的個(gè)體，他們可能是第一代或第二代病例。如果病毒發(fā)生突變，則研究結(jié)果不適用于更高世代的病例。

(澎湃新聞?dòng)浾?張若婷 賀梨萍)