質(zhì)量源于設(shè)計(jì)是一種可選擇的系統(tǒng)研究方法，即產(chǎn)品研發(fā)以預(yù)先設(shè)定目標(biāo)為起始，根據(jù)合理的科學(xué)方法和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)過(guò)程的認(rèn)識(shí)?？茖W(xué)優(yōu)秀的設(shè)計(jì)可以減少產(chǎn)品變更和失敗率。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)主要有三個(gè)方面的影響要素——找到關(guān)鍵指標(biāo)，根據(jù)關(guān)鍵指標(biāo)找到設(shè)計(jì)空間，并確定合理的控制策略。以我們的仿制藥產(chǎn)品為例。大家都很熟悉甲磺酸伊馬替尼用于CML和GIST的治療效果顯著。但是該藥原研藥價(jià)格太貴，一盒1.3萬(wàn)元，一月要用兩盒。該藥化合物專(zhuān)利2013年到期，但晶體型專(zhuān)利2018年到期，我們就設(shè)計(jì)圍繞原研藥的關(guān)鍵指標(biāo)β晶型設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)一種新的M晶型的甲磺酸伊馬替尼，然后從合成工藝、質(zhì)量、制劑、臨床等的可控性與原研藥進(jìn)行了全面的對(duì)比。最終，我們突破了原來(lái)的晶型專(zhuān)利，形成了自己的特有專(zhuān)利。我們的產(chǎn)品在使用有毒有害試劑方面做到了較原研藥減少，產(chǎn)品質(zhì)量全面高于原研產(chǎn)品，特別是基因毒性雜質(zhì)T4明顯降低。臨床研究結(jié)果證明，無(wú)論是安全性，還是體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為都與原研藥一致。我們的產(chǎn)品價(jià)格僅為原研藥的1/10，老百姓可以用得起了。

楊漢煜

我們生產(chǎn)的另一種仿制藥鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液，與普通制劑相比，脂質(zhì)體產(chǎn)品大大改善療效，而且還明顯降低了心臟的不良反應(yīng)，以及其他的一些不良反應(yīng)。該藥沒(méi)有專(zhuān)利保護(hù)，但原研產(chǎn)品一個(gè)月的療程要花費(fèi)2.7萬(wàn)~4萬(wàn)元，且輸液反應(yīng)明顯，會(huì)出現(xiàn)皮膚潮紅等問(wèn)題。針對(duì)這個(gè)品種，我們公司在2004年~2011年經(jīng)歷了7年的時(shí)間，終于將我們的產(chǎn)品推向了市場(chǎng)。我們通過(guò)工藝的改進(jìn)，讓藥品的粒子形態(tài)變得更規(guī)則，皮膚毒性和輸液反應(yīng)都有了明顯降低。產(chǎn)品有效期也從原研藥的20個(gè)月提升到36個(gè)月，價(jià)格也僅為原研藥的一半，現(xiàn)在該產(chǎn)品的銷(xiāo)售額已經(jīng)超過(guò)了5億元。

再以注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）為例，該藥主要用于治療肺癌和轉(zhuǎn)移性的胰腺癌。該藥原研藥有三大特點(diǎn)，一是輸液過(guò)敏反應(yīng)很?chē)?yán)重，二是專(zhuān)利期較長(zhǎng)到2021年，三是價(jià)格高一支6000塊錢(qián)，每個(gè)療程需要3萬(wàn)塊錢(qián)。我們?cè)诳紤]研究它的時(shí)候，首要的設(shè)計(jì)理念是突破專(zhuān)利，并有效減少過(guò)敏反應(yīng)。通過(guò)我們的研究和試驗(yàn)，找到了白蛋白加入量與產(chǎn)品特性的關(guān)系，這可能是原研藥廠家自己也不知道的，并且我們申請(qǐng)了自己的專(zhuān)利。這個(gè)產(chǎn)品有望于2017年上市，這項(xiàng)技術(shù)還覆蓋了我們很多的其他產(chǎn)品，凡白蛋白結(jié)合的產(chǎn)品我們都會(huì)打破原有專(zhuān)利限制。

由上可見(jiàn)，仿制藥也需要二次創(chuàng)新，需要在前期經(jīng)驗(yàn)積累的基礎(chǔ)上進(jìn)行大量研究工作以找出關(guān)鍵要素從而對(duì)原研產(chǎn)品進(jìn)行更新。另一方面，政府需要為創(chuàng)新提供保障，我們希望這些創(chuàng)新的仿制藥可以讓患者用到，以減輕患者和國(guó)家的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但創(chuàng)新需要投入巨資，所以需要很好的收益作為回報(bào)，這樣才能達(dá)成社會(huì)、患者、企業(yè)三方共贏的局面，所以我們呼吁國(guó)家能夠在審評(píng)、醫(yī)保、醫(yī)療等政策方面破除一些限制，來(lái)鼓勵(lì)企業(yè)的創(chuàng)新。

(楊漢煜石藥集團(tuán)中央研究院副院長(zhǎng))