上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院普外科裘正軍教授領銜的團隊經(jīng)過多年研究，日前在腫瘤轉移機制研究上實現(xiàn)突破。他們發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞可通過攜帶信號分子的外泌體馴化巨噬細胞，逃脫免疫監(jiān)控，實現(xiàn)遠處轉移。相關研究論文發(fā)表在最新一期國際權威腫瘤學雜志《癌癥研究》上。

以胰腺癌為主的消化道腫瘤約占惡性腫瘤總量的“半壁江山”。胰腺癌是一種發(fā)病隱匿，進展迅速，預后極差的消化道惡性腫瘤，主要原因在于其早期難診斷、易轉移。闡明其復發(fā)轉移的具體機制，尋找新的分子診療靶點具有重要意義。

課題組首先采用電鏡和NTA等技術，測定了低氧可以使得腫瘤細胞分泌的外泌體增多。外泌體是由細胞在胞吞過程中產(chǎn)生的直徑為30納米~150納米的膜性囊泡，能攜帶DNA、miRNA等各種生物活性分子，進行細胞間信息交流，廣泛存在于血液、尿液等各種體液中。這就為腫瘤細胞“拉幫結派”以實現(xiàn)“陣地轉移”提供了“通訊手段”。

課題組將低氧下腫瘤細胞分泌的外泌體與巨噬細胞共孵育之后，發(fā)現(xiàn)攝取外泌體之后的巨噬細胞“叛變”了，巨噬細胞被“馴化”成了M2型巨噬細胞。研究已知，M2型巨噬細胞能參與抗炎反應、血管生成以及促進腫瘤生長轉移等。這說明腫瘤細胞在發(fā)生轉移的過程中，能有效利用腫瘤微環(huán)境中別的基質細胞，“拉幫結派”來達到自己的目的。

課題組利用miRNA芯片技術檢測到miRNA-301a在低氧下表達明顯升高了，將富集了miRNA-301a的外泌體與巨噬細胞共孵育之后，巨噬細胞中miRNA-301a的表達也明顯升高。進一步研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-301a通過下調(diào)抑癌基因PTEN，激活PI3Kγ這一巨噬細胞M2極化的關鍵信號分子，從而實現(xiàn)“馴化”巨噬細胞目的。課題組檢測了腫瘤病人血液外泌體中miRNA-301a的表達，發(fā)現(xiàn)其與病人的TNM分期成正相關，與生存率成負相關。繼而通過獨立回歸分析發(fā)現(xiàn)，miRNA-301a可以作為胰腺癌的獨立預后因素。此外，通過尾靜脈注射構建裸鼠肺轉移模型，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)被腫瘤細胞外泌體誘導極化后的巨噬細胞同樣能促進腫瘤細胞的轉移。

課題組首次證實Exosomal-miR-301a在腫瘤免疫逃逸以及轉移中的調(diào)控作用。Exosomal-miR-301a作為促癌分子，有可能成為以胰腺癌為主的消化道腫瘤新的診療靶點，具有重要理論價值和臨床意義。（特約記者楊靜）